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Suivant le conseil de son ami Jijé, Charlier se tourne vers l'écriture et va devenir l'un des plus grands scénaristes de la bande dessinée francophone du XXe siècle. Travailleur prolifique, il sera le créateur de nombreuses séries mythiques comme « Buck Danny », « Blueberry », « Barbe-Rouge », « Tanguy et Laverdure », « La Patrouille des Castors »..., se définissant, lui-même, comme un conteur, dans la continuité des grands feuilletonistes du temps passé : Eugène Sue, Paul Féval, Ponson du Terrail, Alexandre Dumas, Michel Zévaco, etc. Jean-Michel Charlier a aussi été, avec René Goscinny et Albert Uderzo, le créateur du journal Pilote. Pendant sa longue carrière, il a été le témoin de l'évolution du travail et des conditions des scénaristes de bande dessinée francophone pour la jeunesse, du début à la fin du XXe siècle, ayant assumé des postes clés comme rédacteur en chef, directeur de collection ou défenseur du droit des auteurs.